Пенициллин и его наследники спасли столько жизней, что медицина на пару десятилетий потеряла бдительность. Зря: бактерии учатся сопротивляться быстрее, чем фармкомпании придумывают новые молекулы, и ВОЗ уже внесла антибиотикорезистентность в список главных угроз человечеству. Прогнозы мрачные — к середине века устойчивые инфекции, по оценкам, могут убивать до десяти миллионов человек ежегодно. Ответ медицина ищет там же, где когда-то нашла проблему: в вечной войне бактерий с их вирусами, бактериофагами. Из этой гонки вооружений человечество уже вытащило CRISPR — и, возможно, вытащит вторую жизнь антибактериальной терапии.
Фагов на Земле больше, чем всего остального живого вместе взятого. В литре океанской воды — миллиарды вирусных частиц, и за сутки они уничтожают заметную долю морских бактерий. Если мерить масштабом, крупнейший хищник планеты — не тигр и не косатка, а вирус, которого глаз не видит.
Бактерии, разумеется, не сидели сложа руки и за миллиарды лет выстроили иммунитет — следы этой войны зашиты прямо в их геномы. В 1980-х микробиологи наткнулись там на странные повторяющиеся последовательности и десятилетиями гадали, зачем те нужны, пока испанский исследователь Франсиско Мохика не предположил: это архив. Память о пережитых фаговых атаках.
Подтверждение пришло, что характерно, из совсем другой отрасли. Danisco, компания, выводившая закваски для йогуртов, показала на Streptococcus thermophilus: бактерия вживляет фрагмент ДНК поверженного вируса в собственный геном и по этой метке узнаёт врага при следующей встрече. Так индустрия кисломолочных продуктов подарила биологии CRISPR — инструмент редактирования генома, за который позже дали Нобелевскую премию. Человек научился резать гены пару десятилетий назад. Бактерии делают это друг с другом миллиарды лет.
Фагов открыли почти одновременно с антибиотиками: в 1917 году Феликс д'Эрель описал «невидимых микробов», пожирающих бактерии, и тут же предложил лечить ими людей. Не сложилось — антибиотики оказались удобнее. Одна молекула, широкий спектр, предсказуемое производство: против такой простоты не поспоришь.
Исключение — СССР, где антибиотики появились позже и подолгу были в дефиците. Там фаговые препараты прописывали десятилетиями, а старейший в мире центр фаговой терапии — институт имени Элиавы в Тбилиси — работает с 1920-х годов.
Запад вернулся к фагам из отчаяния. Американского пациента, заразившегося за границей устойчивой бактерией, в 2015–2016 годах, как сообщалось, удалось спасти только после экспериментального фагового коктейля, который учёные нескольких стран собрали буквально под его штамм. После подобных историй фаги в США и Европе разрешают применять индивидуально — как крайнюю меру, когда всё остальное уже не сработало.
Фаг бьёт прицельно: каждый заражает только бактерии определённого вида и даже штамма, не трогая остальную микрофлору. В этом и сила, и главная головная боль. Прежде чем лечить, лаборатория должна определить возбудителя и подобрать вирус, который его берёт, — поэтому терапию и собирают коктейлями из нескольких фагов сразу.
Зато взамен достаётся то, чего антибиотик не умеет в принципе. Фаги проникают в биоплёнки — знаменитые «крепости», которые бактерии строят на имплантатах и катетерах, — размножаются прямо в очаге инфекции и сами прекращают работу, когда мишень уничтожена. И главное: фаг эволюционирует вместе с жертвой. Бактерия выработала защиту — вирус мутировал в ответ. В лабораториях даже подмечают, что устойчивость к фагу нередко снижает устойчивость к антибиотикам, так что связка двух оружий работает лучше каждого по отдельности.
Осталась одна проблема — бюрократия. Лекарство, которое самовоспроизводится и мутирует, плохо вписывается в регуляторные стандарты, написанные под статичные молекулы.
Синтетическая биология перевела фагов из разряда «находка» в разряд «изделие». Геномы фагов редактируют, расширяя круг мишеней; если библиотека готовых вирусов не срабатывает, нужный коктейль собирают заново. Именно так, как сообщалось, в Великобритании фагами, сконструированными методами генной инженерии, удалось помочь подростку с муковисцидозом, заразившемуся устойчивой инфекцией после трансплантации лёгких.
Второе направление — CRISPR-антимикробики: системы доставки, которые не убивают бактерию, а точечно вырезают из её генома гены устойчивости. Микроб остаётся жить, но снова становится чувствительным к старым, дешёвым антибиотикам. Третье — логистика: разрабатываются алгоритмы машинного обучения, которые, как ожидается, будут сопоставлять штамм пациента с библиотеками фагов и предсказывать рабочий коктейль.
В России фаговую терапию возрождать не пришлось — она никуда не уходила с советских времён. «Микроген», входящий в «Нацимбио» госкорпорации Ростех, десятилетиями выпускает фаговые препараты — стафилококковый, синегнойный, комплексный пиобактериофаг — и продаёт их в обычных аптеках. Редкий для мира случай: фаги доступны без индивидуального разрешения регулятора. А коллекции фагов, накопленные ещё в СССР, по имеющимся данным остаются ценным ресурсом для разработчиков новых препаратов.
Исследования идут и в академической среде. Ограничения те же, что и везде: узкий спектр действия, необходимость быстро типировать возбудителя, дефицит свежих штаммов и прописочная инерция — врачей десятилетиями учили антибиотикам, а регуляторные правила писались под молекулы, а не под саморазмножающиеся препараты. Но стартовые позиции сильные: собственное производство, исторический клинический опыт и живая исследовательская школа.
Антибиотики фаги не заменят — они лишь делают войну двусторонней там, где бактерии до сих пор воевали в одну калитку. Человечество в этой гонке — пока третья сторона: у бактерий мы заняли CRISPR, у их вирусов — охотников с идеальной точностью. Эволюция не выбирает союзников, зато её арсенал открыт каждому, кто научился читать геномы. В отличие от микробов, останавливаться мы не собираемся.